GSK3B

Cette étude a exploré les profils de méthylation de l'ADN dans 259 cancers colorectaux sporadiques, cherchant à identifier des signatures associées à l'instabilité microsatellitaire (MSI) au-delà du phénotype CIMP et de l'hyperméthylation du promoteur de MLH1. Les chercheurs ont découvert 656 sites CpG différentiellement méthylés liés à l'MSI, incluant l'hyperméthylation de LRP6, GSK3B et CDK12, des gènes impliqués dans la signalisation WNT et la régulation transcriptionnelle. L'étude a également mis en évidence une hétérogénéité au sein des CRC MSI, avec une co-occurrence de l'hyperméthylation de MLH1 et TXNRD1. Enfin, la localisation anatomique s'est avérée être un déterminant majeur du méthylome du CRC, contribuant à une meilleure stratification moléculaire de la maladie.

Cette étude révèle que les inhibiteurs de MEK1/2, ciblant la voie Ras-MAPK, entraînent une perte de la protéine AXIN1 dans les lignées cellulaires et les organoïdes dérivés de patients atteints de cancer colorectal. Contrairement aux inhibiteurs de GSK3, cette perte n'est pas due à une modification de la stabilité ou des modifications post-traductionnelles d'AXIN1, ni à une réduction significative de ses transcrits. Les analyses ont montré que les inhibiteurs de MEK1/2 réduisent la synthèse protéique globale via une voie associée à mTOR, un effet qui est suffisant pour provoquer la perte d'AXIN1. Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de tankyrase peut partiellement prévenir cette perte d'AXIN1.