MLH1

Cette étude a exploré les profils de méthylation de l'ADN dans 259 cancers colorectaux sporadiques, cherchant à identifier des signatures associées à l'instabilité microsatellitaire (MSI) au-delà du phénotype CIMP et de l'hyperméthylation du promoteur de MLH1. Les chercheurs ont découvert 656 sites CpG différentiellement méthylés liés à l'MSI, incluant l'hyperméthylation de LRP6, GSK3B et CDK12, des gènes impliqués dans la signalisation WNT et la régulation transcriptionnelle. L'étude a également mis en évidence une hétérogénéité au sein des CRC MSI, avec une co-occurrence de l'hyperméthylation de MLH1 et TXNRD1. Enfin, la localisation anatomique s'est avérée être un déterminant majeur du méthylome du CRC, contribuant à une meilleure stratification moléculaire de la maladie.

Cette vaste analyse génomique de 2901 carcinomes de l'endomètre affine la classification moléculaire en répondant à plusieurs questions cliniques. L'étude confirme que tous les gènes de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) confèrent un pronostic favorable équivalent, validant ainsi le statut dMMR comme désignation pronostique de classe. Elle démontre que le bénéfice de survie exceptionnel associé aux tumeurs POLE-ultramutées est limité aux mutations pathogènes canoniques du domaine exonucléase, excluant les variants de signification incertaine. Enfin, les patients présentant des mutations de TP53 et une forte instabilité du nombre de copies (CNH) sont identifiés comme ayant le besoin thérapeutique le plus urgent.

Le système de stadification FIGO pour le cancer de l'endomètre a été révisé en 2023, intégrant des critères anatomiques affinés et des déterminants moléculaires. Cette mise à jour vise à optimiser la sélection des traitements adjuvants en maximisant les bénéfices et en minimisant les effets indésirables. Les sous-groupes moléculaires incluent POLEmut, p53abn, MMRd et NSMP. Les recommandations ESGO-ESTRO-ESP de 2025 complètent ce cadre en exigeant l'évaluation du récepteur d'œstrogènes (ER) dans la catégorie NSMP, identifiant ainsi les maladies à risque accru de récidive et de mortalité.