BRCA2

Cette étude a caractérisé le paysage génomique du léiomyosarcome, une tumeur rare et agressive, en analysant un large ensemble de données du projet AACR GENIE. Les chercheurs ont examiné plus de 1000 échantillons tumoraux, identifiant les mutations somatiques et les altérations du nombre de copies les plus fréquentes. Les gènes TP53, RB1 et ATRX étaient les plus fréquemment altérés, avec des délétions homozygotes de RB1 et TP53, et des amplifications de MAP2K4. L'étude a également mis en évidence des altérations enrichies en IGF2 et AXIN1 dans les échantillons métastatiques, suggérant leur rôle potentiel dans la progression de la maladie. Ces découvertes améliorent la compréhension de la biologie du léiomyosarcome et pourraient orienter les futures stratégies d'oncologie de précision.

Cette étude évalue la performance des outils de prédiction in silico pour la curation des variants génétiques dans un panel de gènes de prédisposition au cancer. Les chercheurs ont appliqué les seuils recommandés par le groupe de travail ClinGen SVI et les prédictions d'AlphaMissense à des variants de gènes comme BRCA1, BRCA2, TP53, TERT et ATM, dont la pathogénicité ou la bénignité est établie. Les résultats ont révélé une sensibilité insuffisante pour les variants pathogènes de TERT et les variants bénins de TP53. L'étude souligne que la performance de ces outils peut être spécifique à chaque gène et dépend des jeux de données d'entraînement utilisés. Il est donc crucial de valider ces outils pour des gènes individuels, en particulier pour les variants faux-sens.

Cette étude a réalisé un séquençage du génome entier et du transcriptome sur 50 échantillons de tumeurs de 37 patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique. Elle a révélé une complexité génomique étendue, avec une charge mutationnelle tumorale plus élevée dans le cancer du sein triple négatif (TNBC). Une déficience de la recombinaison homologue (HRD) a été détectée chez 27% des patientes, souvent sans mutations de BRCA1/2 mais avec des variants structurels délétères dans d'autres gènes de réparation. Des altérations thérapeutiquement exploitables ont été identifiées chez 84% des patientes, incluant une nouvelle fusion ESR1::EP300 potentiellement liée à la résistance endocrinienne. Ces résultats soulignent la valeur du séquençage pangénomique pour caractériser la maladie métastatique et guider les thérapies.

Cette étude prospective a examiné la prévalence des variants germinaux pathogènes (PVs) non-BRCA et leur impact sur la réponse à la thérapie néoadjuvante (NAT) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (CSTN). Sur 184 patientes, 36% présentaient des PVs dans des gènes de susceptibilité au cancer, incluant 31 gènes non identifiés dans d'autres cohortes américaines. Les patientes ont reçu une NAT à base de doxorubicine, cyclophosphamide, paclitaxel et carboplatine, avec ou sans immunothérapie ou thérapie ciblée. Malgré cette prévalence élevée, la présence de ces PVs germinaux non-BRCA n'était pas associée à une différence significative dans la réponse pathologique complète (pCR) ou la réponse radiologique. Les résultats suggèrent l'intérêt des panels multigènes pour le dépistage, mais indiquent que ces variants ne sont pas des prédicteurs de la réponse à la NAT dans le CSTN.

La létalité synthétique est un phénomène génétique où la combinaison de deux altérations génétiques est fatale pour une cellule, alors qu'une seule ne l'est pas. Cette approche offre des stratégies thérapeutiques prometteuses pour cibler des voies oncogéniques jusqu'alors inaccessibles. Des criblages à haut débit ont permis d'identifier de nouvelles vulnérabilités exploitables, notamment dans la réponse aux dommages à l'ADN et les altérations épigénétiques. Les inhibiteurs de PARP, efficaces dans les cancers mutés BRCA, ont validé ce principe en clinique. De nouvelles stratégies ciblant PRMT5, MAT2A, WRN, PKMYT1 et WEE1 sont actuellement en développement préclinique ou clinique précoce.

Cette étude a caractérisé l'architecture moléculaire du microenvironnement tumoral (TME) dans l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) porteur de mutations somatiques BRCA1/2, en utilisant le séquençage unicellulaire et des données multi-omiques. Les mutations BRCA1/2 sont associées à une instabilité génomique accrue et un pronostic défavorable, mais prédisent de meilleurs résultats cliniques avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICB). Les mutations BRCA1 sont liées à une signature IFN de type I/IFN-γ et à l'activation des lymphocytes T CD8+, tandis que les mutations BRCA2 sont associées à des réponses inflammatoires et à une présentation antigénique MHC-II améliorée, influençant la différenciation des lymphocytes T CD4+. L'étude a également identifié des sous-ensembles de lymphocytes T à mémoire résidents tissulaires (Trm) comme prédicteurs de la réponse aux ICB et a montré qu'un programme pro-cancéreux activé par BRCA1 est sensible aux inhibiteurs d'histone désacétylase.

Cette étude nationale japonaise a résolu le statut de la variante BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe), spécifique à la population japonaise et auparavant de signification incertaine. En intégrant des analyses de coségrégation quantitative, des preuves fonctionnelles robustes et des données de fréquence de population, les chercheurs ont accumulé des preuves solides. L'évaluation a permis de reclasser cette variante comme "Pathogène" selon le cadre ClinGen ENIGMA. Cette reclassification est essentielle pour garantir l'accès des patients japonais éligibles aux thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de PARP.