EGFR

Cette étude explore les altérations génétiques supplémentaires dans les cancers gastriques (CG) amplifiés pour MET, qui sont associés à un mauvais pronostic et une réponse limitée aux thérapies ciblées. Les chercheurs ont découvert que l'amplification de MET est fréquemment accompagnée de co-amplifications d'autres oncogènes situés sur le chromosome 7, tels que BRAF, CDK6 et EGFR, dans 54% des cas. Ces co-amplifications se manifestent de manière très hétérogène, tant au sein d'une même tumeur qu'entre différentes tumeurs. Cette hétérogénéité complexe pourrait expliquer les défis diagnostiques et thérapeutiques, la progression subclonale et l'échec des traitements ciblés dans les CG MET-amplifiés.

La perte homozygote de MTAP est fréquemment observée dans les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des altérations oncogéniques, notamment EGFR, ALK et RET. Bien que cette perte n'ait pas montré d'impact significatif sur la réponse aux thérapies ciblées de première ligne, elle crée une vulnérabilité sélective aux inhibiteurs de PRMT5. Des études précliniques ont démontré que l'inhibiteur de PRMT5 BMS-986504 est actif dans les modèles CPNPC avec perte de MTAP et peut améliorer l'efficacité des thérapies ciblées existantes. Ces résultats suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique combinée pour les patients atteints de CPNPC avec perte de MTAP.

Cette étude identifie ERO1A comme un nouveau biomarqueur prometteur pour l'adénocarcinome pulmonaire de stade précoce (esLUAD). Une expression élevée de ERO1A est associée à un pronostic défavorable, mais paradoxalement, elle est également liée à un microenvironnement tumoral immunitaire activé. Les tumeurs avec des niveaux élevés de ERO1A montrent une meilleure réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Ce biomarqueur pourrait ainsi aider à stratifier les patients et à guider les décisions thérapeutiques péri-opératoires.

Cette étude explore la transformation histologique en carcinome épidermoïde pulmonaire (LUSC) chez les patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) muté EGFR, un mécanisme de résistance sous-estimé. Les analyses multiomiques ont révélé que les patients présentant une transformation ou un phénotype adénosquameux (LUAS) ont une survie globale plus courte sous osimertinib de première ligne. L'inactivation de la voie Rb, notamment par des délétions de CDKN2A/B, est identifiée comme un facteur clé de cette transformation. De plus, une activation de la voie MET a été observée, et l'inhibition combinée d'EGFR et de MET a montré une efficacité dans des modèles précliniques. Ces résultats suggèrent de nouvelles stratégies pour contrer cette forme agressive de résistance.

Cette étude prospective observationnelle a évalué l'utilité de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) pour le profilage mutationnel et le suivi dynamique chez 33 patients atteints de cancer colorectal métastatique sous chimiothérapie palliative. L'ADNtc a été détecté chez la majorité des patients au départ, révélant des mutations fréquentes dans APC, TP53, KRAS et PIK3CA. Une bonne concordance a été observée entre les profils d'ADNtc plasmatique et les données tissulaires. L'analyse longitudinale a montré l'émergence de mutations acquises, notamment des mutations RAS sous thérapie anti-EGFR, et a corrélé des niveaux élevés d'ADNtc avec une survie globale plus courte. Ces résultats soulignent le potentiel de l'ADNtc pour guider les stratégies de traitement personnalisées et surveiller la résistance.

L'étude de phase II ORCHARD a évalué l'efficacité et la sécurité de l'association d'osimertinib et de datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, porteur de mutations de l'EGFR, ayant progressé sous osimertinib en première ligne. Deux dosages de Dato-DXd (4 mg/kg et 6 mg/kg) ont été testés. Les résultats ont montré un bénéfice clinique pour les deux cohortes, avec des taux de réponse objective (ORR) de 43% et 36% respectivement. La survie sans progression (PFS) médiane était de 9,5 mois pour la dose de 4 mg/kg et de 11,7 mois pour 6 mg/kg, tandis que la survie globale (OS) médiane atteignait 19,8 mois et 26,2 mois. Bien que la dose de 6 mg/kg ait été associée à une toxicité plus élevée, elle était gérable et est suggérée comme dose de départ préférée compte tenu du profil bénéfice-risque global.

L'étude prospective multicentrique ELIOS a caractérisé les mécanismes de résistance acquise à l'osimertinib de première ligne chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé muté EGFR. En analysant des biopsies tumorales appariées avant traitement et après progression, l'étude a identifié des altérations fréquentes telles que l'amplification de MET, les délétions de CDKN2A/CDKN2B et MTAP, ainsi que la mutation EGFR C797S. Une analyse protéogénomique a également révélé une expression élevée de TROP2, indépendamment des altérations génétiques. Les résultats soulignent la nature hétérogène de la résistance et l'intérêt complémentaire des biopsies tissulaires et liquides pour la détection des altérations. Cette étude met en évidence la nécessité de stratégies thérapeutiques ciblant plusieurs voies de résistance.

Cette étude caractérise le carcinome neuroendocrine à petites cellules du nasopharynx (SCNEC-nasopharynx) positif au virus d'Epstein-Barr (EBV), une entité rare et agressive. En analysant 15 cas, elle a décrit leurs caractéristiques clinicopathologiques et moléculaires distinctes. Les patients présentaient généralement une maladie avancée avec une survie médiane de 33 mois après une thérapie multimodale. Les profils moléculaires ont révélé une charge mutationnelle plus élevée et des altérations uniques dans les voies du cycle cellulaire et des dommages à l'ADN par rapport aux carcinomes non kératinisants. Ces découvertes fournissent une base essentielle pour un diagnostic précis et le développement futur de thérapies ciblées.

Cette étude a identifié des gènes différentiellement méthylés (DMGs) liés à l'invasion et aux métastases, ayant une valeur pronostique dans les gliomes diffus. Un modèle de risque a été construit à partir de deux gènes marqueurs, ERRFI1 et MYO1G, et a démontré une performance prédictive robuste dans des cohortes d'entraînement et de validation indépendantes. Les patients classés à haut risque présentaient une survie globale plus courte et des altérations de l'infiltration immunitaire. La validation fonctionnelle in vitro a montré que le silençage de ERRFI1 ou MYO1G inhibait la prolifération, l'invasion et la migration des cellules gliales, avec une implication potentielle de la voie EGFR/MAPK/ERK.

Cette étude rétrospective monocentrique a évalué l'utilité clinique du profilage génomique complet (PGC) chez 108 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou récurrent, après la fin des traitements standards. Le PGC a permis de détecter des aberrations génétiques "druggable" chez 37% des patients, les mutations de l'EGFR étant les plus fréquentes. Des mécanismes de résistance ont été identifiés chez près de la moitié des patients re-biopsiés après une thérapie ciblée. Bien qu'une thérapie basée sur le PGC ait été recommandée pour 35,2% des patients, seulement 16,6% l'ont reçue, montrant une tendance à une survie globale prolongée pour ceux-ci. L'étude conclut que le PGC peut identifier des mutations actionnables manquées par les diagnostics conventionnels, offrant ainsi des opportunités thérapeutiques supplémentaires dans le CPNPC.

Cette étude prospective a évalué le profilage de l'expression génique de sept gènes (EGFR, FGFR2, PIK3CA, PTEN, SMAD4, STK11, TP53) dans l'ARN libre circulant (cfRNA) de condensats d'air expiré (EBC) chez des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire avancé. Les résultats ont montré que PIK3CA présentait la meilleure performance diagnostique pour distinguer les patients des contrôles sains. Une expression élevée de FGFR2 et PIK3CA était associée à une survie globale plus courte, indiquant leur pertinence pronostique. L'expression d'EGFR a montré une forte corrélation entre l'EBC et le plasma, et une faible expression d'EGFR était liée à une survie plus longue chez les patients recevant une chimiothérapie seule. Cette approche non invasive par EBC offre un potentiel pour la caractérisation moléculaire et la stratification des patients.

Cette étude observationnelle rétrospective, menée à partir du registre italien ATLAS, a évalué l'efficacité et la sécurité de l'amivantamab chez 119 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé porteur de mutations par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR. La majorité des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine, avec ou sans immunothérapie. L'amivantamab, administré en monothérapie dans les lignes ultérieures, a montré un taux de réponse objective de 37,5%, une survie médiane sans progression de 9,6 mois et une survie globale médiane de 16,9 mois. Le profil de sécurité était gérable, avec des événements indésirables liés au traitement de grade 3-4 chez 10,9% des patients, confirmant les données de l'essai CHRYSALIS dans une population réelle lourdement prétraitée.

Cette étude rétrospective a analysé 120 cas d'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) avec épanchements séreux malins (MSE) pour caractériser leurs aspects clinicopathologiques, moléculaires et pronostiques. Les épanchements pleuraux étaient les plus fréquents, mais l'atteinte péricardique était associée à la survie globale la plus courte. Le profilage moléculaire a révélé des mutations de TP53 et des altérations actionnables dans des gènes comme EGFR, KRAS, BRAF, ALK et ROS1. La négativité de NKX2-1 (TTF-1) et l'absence d'altérations actionnables étaient des facteurs pronostiques indépendants défavorables, la double négativité NKX2-1/CD274 (PD-L1) définissant le sous-groupe à plus mauvais pronostic. Les régimes basés sur l'immunothérapie et les inhibiteurs de tyrosine kinase ont montré des bénéfices variables sur la survie.